Kleine Molekularaktivatoren von SIRT1 als Therapeutika der Behandlung von Typ 2 Diabetes
Im Original erschienen: Nature. 2007 Nov 29;450(7170):712-6.
Autoren:
Milne JC, Lambert PD, Schenk S, Carney DP, Smith JJ, Gagne DJ, Jin L, Boss O, Perni RB, Vu CB, Bemis JE, Xie R, Disch JS, Ng PY, Nunes JJ, Lynch AV, Yang H, Galonek H, Israelian K, Choy W, Iffland A, Lavu S, Medvedik O, Sinclair DA, Olefsky JM, Jirousek MR, Elliott PJ, Westphal CH.
Sirtris Pharmaceuticals Inc., 790 Memorial Drive, Cambridge, Massachusetts 02139, USA.
Kurzfassung:
Verminderte Kalorienzufuhr verlängert die Lebensspanne und produziert ein erstrebenswertes metabolisches Profil, das darauf hoffen lässt, Alterskrankheiten wie Diabetes 2, behandeln zu können. SIRT1, eine NAD+ abhängige De-Acetylase, reguliert vor allem bei Kalorienreduktion die nachgelagerten Stoffwechselvorgänge, wodurch positive Effekte auf die Glucose Homöostase und Insulinsensitivität bewirkt werden. Resveratrol, ein Polyphenol, das SIRT1 aktiviert, ahmt die anti-ageing Effekte einer Kalorienreduktion bei Ratten und niedriger organisierten Lebewesen nach. Bei den mit fettreicher Diät gefütterten Tieren verbesserte sich die Insulinresistenz, der Inhalt in den Mitochondrien vermehrte sich und die Überlebensdauer verlängerte sich. Hier beschreiben wir die Identifikation und Charakteristik von kleinen Molekülaktivatoren von SIRT 1, die tausendmal potenter und nicht strukturell verwandt sind. Es handelt sich um Reservatrol. Diese Verbindung bindet sich an den Enzym-Peptid Substrat Komplex auf einer allosterischen Seite aminoterminal zum katalytischen Bereich und vermindert die Michaelis Konstante* für acetylierte Substrate. In durch kalorienreiche Nahrung und genetisch fettleibigen Ratten erhöht dieser Stoff die Insulinsensitivität, erniedrigt den Blutzucker und verbessert die mitochondriale Kapazität. In Zucker fa/fa Ratten** zeigen hyperinsulinämische-euglykämische Clamp Studien, dass SIRT1 Aktivatoren im gesamten Körper die Glukose Homöostase und Insulin Sensitivität in Fettgewebe, Skelettmuskel und Leber verbessern.
So gesehen, ist die Aktivierung von SIRT1 eine vielversprechendes neues therapeutisches Ziel zur Behandlung von Alterskrankheiten wie Diabetes Typ 2.
PMID: 18046409 [PubMed - indexed for MEDLINE]PMCID: PMC2753457Free PMC Article
*Die Michaelis Konstante ist ein mathematisches Maß zur Darstellung eines Fließgleichgewichtes.
**Zucker fa/fa Ratten sind eine Rattensorte, die spontan genetisch fettleibig sind und im Vergleich mit reinen Zucker Ratten hervorstechen durch Fress-Sucht, Hyperinsulinämie und Hyperlipidämie.
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16092047, Zitat übersetzt aus dem englischen Original)